白细胞介素-22 的前世今生

　　白细胞介素-22 (IL-22)是于2000年发现的由激活的T细胞分泌的细胞因子，是细胞因子IL-10家族（还包括IL-19,IL-20,IL-24,IL-26,IL-28,IL-29）的成员。人类分泌的IL-22有146个氨基酸。IL-22由被激活的免疫细胞在炎症或感染反应中产生，主要通过与上皮细胞和基质细胞表面选择性表达的IL-22受体结合而作用于这些细胞类型。一旦与IL-22受体结合，IL-22促进各种组织和器官的增殖、重塑和修复，以维持控制病原体入侵的固有宿主防御机制

　　IL-22受体为异源二聚体受体复合物，Ⅱ型细胞因子受体家族的一员，由亚单位IL-22R1和IL-10R2构成。IL-22R1表达在多种非免疫组织：皮肤、肺、小肠、肝脏、结肠、肾脏以及胰腺等。而IL-10R2广泛表达在免疫细胞。IL-22除了其功能受体外，还有一种内源性拮抗剂IL-22结合蛋白(IL-22BP，又称IL-22RA2)。IL-22BP与IL-22的亲和力高20 - 1000倍，是IL-22生物活性的内源性抑制剂。

　　IL-22与其受体结合后，通过JAK-STAT通路，主要激活STAT3，也可激活STAT1和STAT5, IL-22还可触发NF-kB，MAPK和PI3K-Akt-mTOR信号通路。IL-22介导的信号通路能够增强抗炎、有丝分裂、增殖和抗凋亡基因的表达，促进局部组织再生和宿主防御的细胞效应。

　　T细胞和固有淋巴样细胞是IL-22的主要细胞来源。其特异性受体IL-22R1的表达局限于非造血细胞，这使得IL-22/IL-22R1途径成为一个有吸引力的抗癌治疗靶点。

　　IL-22由不同种类的淋巴细胞表达，包括固有免疫细胞和获得性免疫细胞。包括CD4+T细胞，尤其是Th17细胞、δγT细胞、NK细胞等。这些不同的细胞亚群表达IL-22有相同的特征，如相似的激活受体和转录因子，但也有独特的表达机制。

　　IL-22的产生是由癌细胞介导的IL-1信号通路的激活引起。癌细胞诱导NLRP3炎症小体，随后从髓系T细胞释放IL-1β。IL-1受体信号通过转录因子AhR和RORγt诱导Th1、Th17和Th22细胞群产生IL-22。

　　IL-22最初被认为是和Th1相关联的细胞因子，在IL -12驱动下，Th1细胞产生IL-22。

　　随后Th17细胞被发现，IL-6和IL-23驱动Th17细胞也可以分泌IL-22，IL-17和IL-22有一些协同作用，这可能会导致它们的影响的放大。TGFβ抑制IL-22的分泌。

　　在人体中，CD4+细胞亚群会特定表达IL-22，而且在组织中这群细胞被鉴定，成为Th22细胞。Th22细胞的分化调节如下：

　　(F) 活化的B细胞可通过激活mTOR信号通路诱导Th22细胞分化。TGF-β和T-bet均能抑制Th22细胞的分化。

　　IL-22主要作用于各种器官的上皮细胞、胰腺细胞和肝细胞，以及一些成纤维细胞群。

　　在结肠和呼吸道上皮细胞中，IL-22进一步增强黏液相关蛋白(如MUC1)的产生。

　　在银屑病皮损中，IL-22水平升高，其通过与角质形成细胞表面IL-22受体结合，导致细胞因子和炎症介质改变，起到趋化炎性细胞，促角质形成细胞增殖，抑制角质形成细胞分化的作用，是银屑病发病中重要的细胞因子。

　　IL-22诱导角质蛋白细胞产生MMP1和MMP3，促进免疫细胞的浸润和表皮的重组；

　　IL-22诱导角质形成细胞产生吸引中性粒细胞的趋化因子，从而促进这些细胞在表皮上角膜层的积累；

　　IL-22可以促进IL-20产生，IL-20作用于角质细胞，有类似于IL-22的功能。

　　尽管IBD患者IL-22水平升高，但屏障功能障碍和疾病持续存在。自然拮抗剂IL-22BP的上调可能是IL-22不足以诱导充分愈合的一个可能解释，从而阻碍了其潜在的保护作用。

　　临床前数据表明，生理水平的IL-22可能需要克服IL-22BP介导的抑制和诱导粘膜愈合。IL-22或IL-22受体的缺乏导致DSS诱导的结肠炎或T细胞诱导的结肠炎的恶化。相反，IL-22细胞因子或IL-22-Fc融合蛋白在DSS诱导的小鼠结肠炎模型中有效。在该模型中，IL-22-Fc的处理也限制了较大分子(如FITC-dextran)的渗透性，后者被用作模拟细菌易位的实验替代物。

　　由于没有临床前模型可以概括人类IBD的所有方面，高质量的临床数据将是阐明IL-22在人类疾病中的作用的关键。在一种方法中，IL-22 IgG4 Fc融合蛋白(UTTR1147A)被开发出来，并显示当给人志愿者使用时可引起全身药效学效应。UTTR1147A目前正在中重度溃疡性结肠炎和克罗恩病(NCT03558152)患者中进行测试。如果全身给药的治疗指数不够，可能需要开发肠道限制性IL-22激动剂。虽然两种IL-22中和抗体(ILV-094，也被称为fezakinumab，和ILV-095)也被开发出来，但据我们所知，它们还没有在IBD中进行测试。

　　移植物抗宿主病（GVHD）仍然是异基因造血干细胞移植发病和死亡的主要原因。在移植前，患者需要使用放疗或化疗药物来消除宿主免疫细胞，这也会导致上皮屏障的破坏。随后的微生物产物泄漏进入体循环被认为激活了受体抗原提呈细胞，并增加了随后供T细胞的扩张，从而导致T细胞依赖性炎症。

　　在肠道中，来自肠道ILC3细胞的IL-22支持肠上皮细胞的再生和屏障功能。在急性GVHD的临床前模型中测试时，重组IL-22治疗一般改善疾病，增加Lgr5干细胞的数量，增强抗菌肽Reg3α和Reg3γ的表达，改善上皮的完整性。IL-22调节不同阶段在多个组织间的GVHD发病机制。

　　虽然IL-22和Reg3α在炎症肠组织中升高，类似于IBD，但尚不清楚它们是否发挥了促进疾病的作用，或者它们是否在修复损伤方面做得不够。在后一种情况下，给予生理上水平的IL-22可能起到保护作用。有研究表明，当IL-22在皮肤移植物抗宿主病模型中被中和后，炎症、皮肤表皮厚度和纤维化都减少了，这说明IL-22具有促进疾病的作用。

　　另外，这种分子也正在酒精性肝炎患者中进行评估(NCT02655510)。

　　首先，IL-22有助于维持上皮屏障。它可以防止细菌和炎症引起的上皮损伤。IL-22促进黏液相关蛋白(MUCs)的产生，这是保护黏液层形成所必需的，并通过直接作用于上皮干细胞，促进其保护和增殖，帮助恢复上皮层。

　　最后，IL - 22本身或通过与其他细胞因子的协同作用可以触发趋化因子的表达，这些趋化因子可以招募和激活白细胞来控制入侵的病原体。

　　肝炎最常见的原因是病毒感染和酗酒。在人类中，慢性乙型肝炎病毒或丙型肝炎病毒感染患者的肝脏中IL - 22水平和产生IL - 22的细胞数量升高。大量的体外和小鼠研究表明，IL-22对肝细胞损伤有很强的保护作用。

　　IL - 22作用的机制可能包括在受损的肝细胞和肝干细胞中诱导STAT3依赖的抗凋亡、有丝分裂和抗氧化分子。

　　IL - 22通过主要作用于肝细胞和肝干细胞，有力地保护肝脏免受损害并促进其再生。通过诱导有丝分裂蛋白和抗凋亡蛋白的表达，IL-22分别促进细胞增殖和防止细胞凋亡。此外，抗氧化蛋白的诱导可能保护肝细胞免受氧化应激。IL-22还诱导产生抗炎、抗菌和再生作用的急性期蛋白。

　　F-652，是一种IL-22-Fc融合蛋白，由人白细胞介素22 (IL-22)部分和人IgG2 Fc部分组成。F-652是用中国仓鼠卵巢(CHO)细胞制造的。它以同型二聚体的形式存在。Evive是该领域的领军企业，也是全球仅有的两家通过II期临床试验开发IL-22药物的公司之一。

　　Evive采用双分子技术平台（Di-KineTM），该平台基于单克隆抗体技术而建立，在这个平台上已经成功地推出了F-627、F-652、F-899等一系列在研创新生物药。双分子技术平台应用了单克隆抗体分子的恒定区结构（Fc段），连接一个配体分子可以产生出配体-Fc融合蛋白，每一个融合蛋白分子，有两个双分子配体。

　　F-652利用IL-22的天然上皮细胞生长促进活性来对抗由多种原因引起的器官损伤和器官衰竭。已发表的文献和Evive已完成的临床试验为F-652提供了治疗多种疾病的机会，其中一些Evive正在积极追求或开发，包括:

　　1.基于已完成的aGVHD IIa期试验获得的安全性和有效性，持续开发证明治疗急性GVHD的安全性和有效性。已被FDA授予孤儿药资格。

　　2.基于已完成的IIa期试验获得的安全性和有效性，持续开发证明治疗急性酒精性肝炎的安全性和有效性。酒精性肝炎适应症的临床数据已经于2019年12月发表于Hepatology杂志，结果表明在18例患者（9名中度、9名重度）中，无人因严重不良反应而退出研究、MELD评分和血清转氨酶在第28天和第42天较基线（即药物出现应答）患者比例高达83%，对照组仅为6%和12%。

　　在治疗酒精性肝炎（AH）中，通常的激素疗法主要疗效指标的达成反应率仅为 6-12%，而 F-652为82%，取得重大突破，目前市场上没有经批准的药物可供治疗AH，F-652 有望成为治疗 AH 的同类首创、同类最优药物，而这一背后对应的是约50亿美元的市场空间。

　　AMT-126是一种新型、GI-选择性、研究性的人白细胞介素-22 (hIL-22)口服融合，用于治疗肠上皮屏障缺陷相关疾病。

　　AMT-126的设计目的是通过肠道屏障转移并作用于肠道组织的上皮细胞，从而直接修复上皮屏障缺陷，这将具有减少炎症和疾病活动的临床意义。因为AMT-126被设计成停留在肠道组织中，而不是进入患者的血液，被认为与系统注射相比具有安全优势。

　　AMT已启动第一阶段试验。临床前数据显示AMT-126具有减轻肠道炎症、增强上皮完整性和修复上皮屏障的作用。AMT-126有潜力开发用于一系列与屏障缺陷有关的疾病，如炎症性肠病、乳糜泻和移植物抗宿主病等。

　　通过AlivioTM技术平台(包括未披露的抗炎候选药物)，PureTech正在开发炎症靶向疾病免疫调节，选择性地恢复体内炎症部位的免疫稳态。该技术对身体其他部分的免疫系统影响小，能更有效地治疗一系列慢性和急性炎症疾病，包括以前受全身毒性或药代动力学(PK)问题限制的药物。

　　利用Alivio技术平台，PureTech开发了LYT-500，一种用于IBD（炎症性肠病）治疗的口服联合疗法。LYT-500由两种活性制剂组成，目的是选择性地作用于炎症组织，同时减少对正常组织的影响。LYT-500包含IL-22和一种抗炎药物的独特组合，旨在解决IBD发病和进展的两个关键问题，即黏膜屏障破坏和炎症。目前处于临床前在研阶段。

　　IL-22仍然是一个新的靶点，布局的药企还不多，目前还没有任何药物上市。然而，大量研究表明IL-22与各种炎症性疾病之间存在相关性，给银屑病、炎症性肠病，GVHD等治疗带来希望，IL-22值得期待！

　　吉满生物科技（上海）有限公司，是一家专业从事生物科技前沿技术研发的高新技术企业。十年专注病毒包装，稳定株构建，拥有上千株细胞系构建经验，可提供过表达、报告基因、基因敲除等多种稳定株构建服务。

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